?科普| 異種器官移植新世界

發(fā)布時間：2020年04月20日 來源：中國化學(xué)會

異種移植是將一種生物的細(xì)胞、組織或器官移植到另一種生物體內(nèi)。擁有一個新器官的人就擁有一個重新開始人生的機會，但是，更多的人都在等待中死去。器官短缺也已經(jīng)成為一個令人不安的社會問題。在亞洲，有媒體報道絕望的病人正在從殘酷的黑市中獲取器官。顯然，這場危機需要一個解決方案。近半世紀(jì)以來，科學(xué)家一直試著將動物器官移植到人類身上，這個夢想能夠幫助需要器官移植來救命的人。如果異種器官移植可被廣泛應(yīng)用，我們就會迎來一個新的世界：肝功能衰竭的患者無需經(jīng)歷器官捐獻(xiàn)或他人死亡的漫長等待就可以得到新的肝臟而獲救；我們可以提供能夠產(chǎn)生胰島素的健康胰島細(xì)胞,糖尿病患者不必在每次用餐后依賴胰島素來控制血糖；腎衰竭患者無需再面對沉重的透析負(fù)擔(dān)。但異種器官移植風(fēng)險一直都太大，特別是病毒會從動物傳給人類。如何能夠克服免疫排斥反應(yīng)以及異種生物的有害病毒，增大在動物身上培養(yǎng)器官以移植給人類的可能性？讓我們一起來進(jìn)一步了解這項尖端的科學(xué)，以及它如何能協(xié)助解決人類器官移植短缺的危機。

 

 

異種器官移植是什么

異種器官移植技術(shù)是通過手術(shù)把一種生物的器官或組織移植到另一種生物體內(nèi)?？茖W(xué)家利用一些技術(shù)在動物體內(nèi)上培養(yǎng)出器官，只要人類可以在沒有免疫反應(yīng)的條件下接受這些"移植器官"，這些異種器官就可以成為人體移植器官的來源，進(jìn)而能夠解決人源移植相關(guān)的器官短缺問題。但是，跨物種病毒感染的隱患也是一個值得深思的話題。

 

異種器官移植研究難點

1. 不同動物體存在不同的病毒，它們對該動物無害，但是在其他動物身上可能造成嚴(yán)重危害。例如，豬體內(nèi)含有"豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒（PERV）"，這種病毒對豬無害，但是這種病毒能感染人體細(xì)胞，甚至有可能引發(fā)類HIV的病毒傳染。由于缺乏有效辦法解決這些問題，異種移植到目前為止都進(jìn)展甚微。

2. 排異問題：當(dāng)我們的免疫系統(tǒng)將新器官視為外來器官時，會發(fā)生排斥反應(yīng)。

3. 移植的器官能否存活并長期、 有效的持續(xù)發(fā)揮、維持正常的生理功能。
4. 人類對其他生物體內(nèi)的各種病毒了解還是冰山一角，將動物器官移植到人體的風(fēng)險依然很高，甚至可能導(dǎo)致大規(guī)模的傳染病。

 

異種器官移植研究歷史

1905年，法國進(jìn)行了世界上第1例成功的異種器官移植：將兔腎植入腎功能衰竭的兒童體內(nèi)。但是，16天后由于排異反應(yīng)，兒童因為肺部感染而死亡。

1920年，俄國醫(yī)生為了給病人提高活力，將黑猩猩的睪丸切片植入老年男子的陰囊內(nèi)，到1930年，已有數(shù)百人進(jìn)行了這種手術(shù)。女性也進(jìn)行了猩猩卵巢組織的移植用來解決更年期癥狀。

2005 年，研究者去除了豬細(xì)胞表面一個免疫識別蛋白， 這種豬作為器官供體，免疫系統(tǒng)被藥物抑制的狒狒為受體，嘗試了人類史上第一次借助于遺傳工程的異種心臟移植，最后這些心臟在接受器官者的體內(nèi)平均存活了92天。 

2009年美國明尼蘇達(dá)州立大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家在實現(xiàn)了人造心臟，從人體捐獻(xiàn)者或其他動物身體上提取器官，然后用溫性洗滌劑去除器官上的肌肉、細(xì)胞和DNA，只保留"免疫惰性"蛋白質(zhì)的內(nèi)部"腳手架"蛋白，從相關(guān)患者體內(nèi)提取干細(xì)胞附加在這個"裸體腳手架"上，來自患者體內(nèi)的干細(xì)胞在培育過程中會起到主體免疫功能，避免了由于移植器官導(dǎo)致的感染。

2011年11月，韓國嘗試異種移植，科研人員將GTKO豬的腎臟移植到食蟹猴身上，先后進(jìn)行了20多次的腎臟和心臟的異種器官移植，實驗結(jié)果是腎臟最長的生存時間為23天，心臟最長的生存時間為43天。

 

異種器官移植研究近年突破性進(jìn)展

2017年：遺傳學(xué)家楊璐菡用CRISPR，一項編輯基因的技術(shù)，已經(jīng)創(chuàng)造出不帶有病毒的豬1.0，也就意味著解決安全隱患。通過細(xì)胞修飾和克隆技術(shù)，該團隊將改造后的豬細(xì)胞和人的細(xì)胞一起培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)豬病毒“侵染率下降到了至少以前的千分之一”，最后“在監(jiān)測靈敏度范圍內(nèi)檢測不到任何侵染”，創(chuàng)造了萊卡這種世界第一個不攜帶PERV病毒的豬。具體方法是先在豬細(xì)胞中進(jìn)行修飾，使其不攜帶病毒并能兼容于人體免疫系統(tǒng)。然后將該細(xì)胞的細(xì)胞核植入豬的卵子并使其分裂成胚胎，再將得到的胚胎置于代孕母體的子宮中并使其分裂發(fā)育成豬。本質(zhì)上，這是一個克隆過程。豬體內(nèi)就有了遺傳組成有望不被人體免疫系統(tǒng)排斥的器官。然后，從豬的基因組中去除PERV病毒的所有62份基因副本，解決病毒傳播的問題。萊卡是實現(xiàn)安全異種移植的第一個關(guān)鍵步驟，也是一個平臺，通過萊卡，我們可以進(jìn)一步修飾基因來解決免疫學(xué)問題。這一研究產(chǎn)生的小豬“萊卡”榮登《科學(xué)》雜志封面。開啟了在豬身上培養(yǎng)器官以移植給人類的可能性。楊璐菡也因為這一研究成果榮登全球30位30歲以下科學(xué)醫(yī)療領(lǐng)軍人物 《福布斯》。

2017年：由哈佛大學(xué)George Church教授和楊璐菡博士聯(lián)合創(chuàng)立的eGenesis公司投資湖南賽諾生物科技股份有限公司，通過基因編輯和體細(xì)胞克隆開發(fā)了胰島細(xì)胞異種移植供體豬，該公司至今已成功移植了10例患者，這種先進(jìn)的豬胰島移植技術(shù)領(lǐng)先全球兩年。

2018年：這支研究團隊改造基因，開始解決免疫排斥的問題。攻堅這一問題的小豬2.0誕生。

 

圖：楊璐菡

2019年11月：eGenesis公司宣布完成B輪1億美元的融資。這是一家致力于利用突破性的基因編輯技術(shù)，開發(fā)安全有效的人體兼容器官，以解決全球器官短缺問題的生物技術(shù)公司。本輪融資由費森尤斯醫(yī)療風(fēng)險投資基金領(lǐng)投，Leaps by Bayer, Wellington Partners, ARCH Venture Partners, Biomatics Capital, Alta Partners, Khosla Ventures等參與投資。

2019年12月：全世界最好的器官捐獻(xiàn)候選者--基因編輯小豬3.0問世。根據(jù)研究人員對細(xì)胞的各種測試，這些小豬的器官組織特征可以滿足安全、成功移植到人類體內(nèi)的要求。

 

異種器官移植后宿主存活能力

豬的最長存活時間為20年左右，2011年中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所團隊的轉(zhuǎn)基因克隆豬不僅已存活6年，還已經(jīng)正常繁殖了3代。正常生育并生存充分說明克隆、基因敲除對該豬的健康沒有明顯的影響。后期觀察發(fā)現(xiàn)基因敲除克隆豬的器官壽命平均可達(dá)10-20年（最短壽命也超過6年），因此我們可以減少關(guān)于基因敲除克隆豬的健康與移植器官使用年限方面的擔(dān)憂。

 

結(jié)論

異種器官移植經(jīng)歷了免疫知識不足、沒有免疫抑制劑的盲目移植時代，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入到借助轉(zhuǎn)基因豬器官移植到靈長類動物的臨床前實驗時代。但是，在大自然面前，我們必須非常謙遜，還有更多問題需要解決，包括免疫學(xué)和目前無法預(yù)料的事情。無論如何，將前沿科學(xué)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)挽救所有等待救治的患者是至關(guān)重要的。讓我們共同等待著實現(xiàn)異種器官移植廣泛應(yīng)用的那一天！

 

參考文獻(xiàn)

1. Eyeing organs for human transplants, companies unveil the mostextensively gene-edited pigs yet. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/12/eyeing-organs-human-transplants-companies-unveil-most-extensively-gene-edited-pigs-yet

2.  Creating Pig3.0, the world’s mostCRISPR’d animal, raises hopes of transplantable organs. Retrieved Dec. 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/12/20/worlds-most-crispred-pig-raises-hopes-of-transplantable-organs/.

3. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses(PERVs). Science, 2015, 350，1101-110.

4. 異種器官移植現(xiàn)狀與發(fā)展前景，實用器官移植電子雜志，2018，第二期。

 

（來源：化學(xué)通訊微信公眾號，甄文瑤/撰稿）